Mononukleotyd nikotynamidu hamuje aktywację JNK w celu odwrócenia choroby Alzheimera

Abstrakcyjny

Oligomery amyloidu-β (Aβ) zostały zaakceptowane jako główne czynniki neurotoksyczne w terapii choroby Alzheimera (AD). Wykazano, że aktywność dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+) jest związana ze spadkiem toksyczności Aβ w AD. Mononukleotyd nikotynamidu, ważny prekursor NAD+, powstaje w reakcji fosforybozylotransferazy nikotynamidu (Nampt). Badanie to miało na celu ustalenie potencjalnych efektów terapeutycznych  Mononukleotyd nikotynamidu i jego mechanizmów leżących u podstaw myszy APPswe/PS1dE9 (AD-Tg). Odkryliśmy, że spowodował znaczną poprawę behawioralnych pomiarów zaburzeń poznawczych w porównaniu z kontrolnymi myszami AD-Tg. Ponadto leczenie NMN znacząco zmniejszyło produkcję β-amyloidu, obciążenie płytkami amyloidowymi, utratę synaptyczną i reakcje zapalne u zwierząt transgenicznych. Pod względem mechanicznym  Mononukleotyd nikotynamidu skutecznie kontrolował aktywację JNK. Ponadto silnie rozwijał nieamyloidogenne białko prekursorowe amyloidu (APP) i tłumił amyloidogenne APP poprzez pośredniczenie w ekspresji sekretazy cięcia APP u myszy AD-Tg. Na podstawie naszych ustaleń zasugerowano, że zasadniczo zmniejsza wiele patologicznych cech związanych z AD, przynajmniej częściowo, poprzez hamowanie aktywacji JNK.

Wstęp

Jako przewlekła choroba neurodegeneracyjna, choroba Alzheimera (AD) klinicznie charakteryzuje się postępującym wzorcem deficytów poznawczych i upośledzenia pamięci. Zaburzony metabolizm energetyczny w mózgu oraz stres oksydacyjny to dwa potencjalne czynniki prowadzące do degeneracji neuronów i zaburzeń funkcji poznawczych [1]. Stwierdzono, że oligomery Aβ są związane z patologią AD [2]. Ostatnie badania wskazują, że oligomery Aβ hamują transmisję synaptyczną przed śmiercią komórek neuronalnych [3] i LTP (długoterminowe wzmocnienie), eksperymentalny model plastyczności synaptycznej i pamięci [4]. Ponadto stwierdzono, że oligomery Aβ są również istotne dla wytwarzania wolnych rodników tlenowych. Jak dotąd nie ma lekarstwa na AZS [5]. Biorąc pod uwagę różnorodne i dobrze zdefiniowane patologie AD, potrzebne są nowe terapie z funkcją zmniejszania patologii, aby zapobiegać lub spowalniać postęp choroby.

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD), utleniony (NAD+) lub zredukowany (NADH), odgrywa kluczową rolę w wielu reakcjach metabolicznych, gdyż obie formy NAD regulują przenoszenie wodorów, reakcje metaboliczne, utleniające lub redukujące [6], a także morfologię mitochondriów dynamika w mózgu [7]. Wśród tych dwóch form utleniony NAD jest szczególnie ważny dla mitochondrialnych reakcji enzymatycznych i komórkowego metabolizmu energetycznego [8], [9]. W normalnych warunkach, gdy ludzie się starzeją, poziom NAD+ spada [6], hamując oddychanie komórkowe i dalej powodując zmniejszenie mitochondrialnego ATP i prawdopodobnie śmierć komórkową. NAD+ służy jako substrat dla enzymów zależnych od NAD+, takich jak cyklaza ADP-rybozylu (CD38), polimeraza poli(ADP-rybozy) 1 (PARP1) i sirtuina 1 (SIRT1) [10].

Aby leczyć choroby neurodegeneracyjne, należy zapobiegać wyczerpaniu NAD + i deficytom energii komórkowej w celu ochrony nerwów [10]. Istnieją cztery szlaki syntetyzujące NAD+ u ssaków. Droga ratunkowa (pierwotna) polega na zastosowaniu nikotynamidu, kwasu nikotynowego, rybozydu nikotynamidu lub szlaku de novo z tryptofanem [11]. Jako niezbędny prekursor NAD+, mononukleotyd nikotynamidu (NMN) powstaje w reakcji fosforybozylotransferazy nikotynamidu (Nampt). Nampt jest niezbędny do regulacji syntezy NAD+ [12], ponieważ stymuluje składniki fosforybozylowe do oddzielania się od pirofosforanów fosforybozylu i łączenia z nikotynoamidami. W ten sposób generowany jest NMN i za pomocą adenylotransferazy  Mononukleotyd nikotynamidu jest przekształcany w NAD+. Jednak potencjalne efekty terapeutyczne  Mononukleotyd nikotynamidu na AD pozostają niejasne.

N-końcowe kinazy c-Jun (JNK) to rodzina kinaz białkowych, które odgrywają główną rolę w szlakach sygnalizacji stresu związanych z ekspresją genów, plastycznością neuronów, regeneracją, śmiercią komórek i regulacją starzenia się komórek [13]. Aktywacja JNK została zidentyfikowana jako kluczowy element odpowiedzialny za regulację sygnałów apoptozy i dlatego ma kluczowe znaczenie dla patologicznej śmierci komórki związanej z chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym z chorobą Alzheimera (AD) [14].

Jak sugerowano, NAD+ może być niezbędny do metabolizmu mózgu i może wpływać na pamięć i uczenie się. Według ostatnich badań stymulacja poziomu NAD ma znaczenie dla zmniejszonej toksyczności amyloidu w zwierzęcych modelach AD [15]. Dlatego w tym badaniu zbadano potencjalne efekty terapeutyczne NMN i mechanizmy jego działania regulowane w JNK u myszy APPswe/PS1dE9 z AD.

Fragmenty sekcji

Zwierząt

Instytucjonalny Komitet Eksperymentów na Zwierzętach Uniwersytetu Tongji w Chinach zatwierdził wszystkie procedury zgodne z Zasadami użytkowania i opieki nad zwierzętami. Myszy transgeniczne APPswe/PS1dE9 (w wieku 6 miesięcy) zakupiono od Beijing Bio-technology, Chiny. Wszystkie zwierzęta utrzymywano w środowisku wolnym od patogenówmi. W okresie eksperymentu woda i pokarm były dostępne dla wszystkich myszy, a masę ciała myszy oraz spożycie pokarmu i wody określono na początku badania

Leczenie NMN ratuje zaburzenia poznawcze u myszy AD-Tg

Test pamięci i uczenia przestrzennego wykazał, że roczne myszy AD-Tg doświadczyły upośledzenia pamięci i uczenia przestrzennego [16]. W naszym badaniu, w porównaniu z myszami typu dzikiego (WT) traktowanymi nośnikiem /  Mononukleotyd nikotynamidu, myszy AD-Tg leczone nośnikiem miały dłuższe opóźnienie ucieczki, co wykazało poważne upośledzenie uczenia się przestrzennego w teście (ryc. 1A) . Jednak przy krótszym opóźnieniu ucieczki leczenie  Mononukleotyd nikotynamidu znacznie poprawiło upośledzenie uczenia się przestrzennego u zwierząt AD-Tg leczonych nośnikiem (ryc. 1A).

Dyskusja

W niniejszym badaniu stwierdzono głównie, że leczenie  Mononukleotyd nikotynamidu zasadniczo poprawia podstawowe cechy patologiczne myszy AD-Tg modelowanych w AD, w tym upośledzenie funkcji poznawczych, zapalenie nerwów, patologię Aβ i utratę synaptyczną, co jest zgodne z ostatnimi badaniami [22]. Stwierdzono również, że leczenie  Mononukleotyd nikotynamidu hamowało aktywację JNK i amyloidogenne przetwarzanie APP poprzez pośredniczenie w ekspresji sekretazy rozszczepiającej APP, a także ułatwiało przetwarzanie APP u myszy AD-Tg. Dane dowodzą

Finansowanie

Badanie to było wspierane przez Uniwersytet Tongji w ramach planu działania dotyczącego szkolenia młodych talentów 1516219001 (do Z.W.Y).

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Zhiwen Yao, Wenhao Yang, Zhiqiang Gao, Peng Jia,

Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease,

Neuroscience Letters,

Volume 647,

2017,

Pages 133-140,

ISSN 0304-3940,

https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.03.027.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030439401730246X)

Abstract: Amyloid-β (Aβ) oligomers have been accepted as major neurotoxic agents in the therapy of Alzheimer’s disease (AD). It has been shown that the activity of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) is related with the decline of Aβ toxicity in AD. Nicotinamide mononucleotide , the important precursor of NAD+, is produced during the reaction of nicotinamide phosphoribosyl transferase (Nampt). This study aimed to figure out the potential therapeutic effects of  Mononukleotyd nikotynamidu and its underlying mechanisms in APPswe/PS1dE9 (AD-Tg) mice. We found  Mononukleotyd nikotynamidu  gave rise to a substantial improvement in behavioral measures of cognitive impairments compared to control AD-Tg mice. In addition, NMN treatment significantly decreased β-amyloid production, amyloid plaque burden, synaptic loss, and inflammatory responses in transgenic animals. Mechanistically,  Mononukleotyd nikotynamidu effectively controlled JNK activation. Furthermore, NMN potently progressed nonamyloidogenic amyloid precursor protein (APP) and suppressed amyloidogenic APP by mediating the expression of APP cleavage secretase in AD-Tg mice. Based on our findings, it was suggested that NMN substantially decreases multiple AD-associated pathological characteristically at least partially by the inhibition of JNK activation.

Keywords: Nicotinamide mononucleotide; Alzheimer disease; JNK activation; Amyloid-β